青霉素：赢下一场战争的霉菌
1928 年一个乱糟糟的培养皿。1941 年一群生化学家一天 14 小时的拼命。到了 1944 年，这个分子救下的盟军士兵已经超过任何一位将军。
圣玛丽医院一扇没关好的窗
1928 年夏天，亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）外出度假，把一摞培养皿留在帕丁顿实验室的工作台上。窗开着。楼下真菌学实验室的孢子飘了进来。其中一颗，落在一盘金黄色葡萄球菌——一种常见的皮肤细菌，也是一种已知的杀手——上面。
两周后弗莱明回来，那只培养皿大半都绿了。青霉（Penicillium notatum）已经爬满了它。但每一团霉的周围，都有一圈干净到反常的环——葡萄球菌被彻底清除了。
他 1929 年发表了观察结果。几乎没人理会。
接下来的十二年，这个发现基本被遗忘。弗莱明无法纯化那个活性化合物。产量极低。他没有生化团队，没有经费。他转去做别的研究了。
然后一场战争开始了。
1940 年，牛津
到了 1940 年，德国飞机在伦敦上空夜夜投弹。一个叫霍华德·弗洛里（Howard Florey）的澳大利亚人，和恩斯特·钱恩（Ernst Chain）一起，在牛津大学威廉·邓恩病理学院里，决定再试一次弗莱明那株霉。他们怀疑那个杀菌的不知名分子可能是医学史上最重要的化合物——只要有人能纯化出来。
他们做到了。
他们的第一位病人是阿尔伯特·亚历山大（Albert Alexander），一名 40 多岁的牛津警察。他得了一种失控的感染——战时的叙述归咎于玫瑰刺划伤，但更晚近的历史研究指向头一年 11 月一次德军轰炸他所在警察局时的弹片伤。无论入口是什么，感染吃进了他的头皮和脸，进入了眼睛和肺。他已经垂死。1941 年 2 月 12 日，弗洛里团队把他们所有库存的纯化青霉素都注射进了他的身体。
24 小时内他就开始好转。烧退了。伤口愈合。开始说话、吃东西。
然后他们用完了。
为了延长供应，弗洛里团队每天早上从亚历山大的尿里回收青霉素再注射回去。即便如此，库存还是在感染完全清除之前耗尽了。细菌卷土重来。他于 1941 年 3 月 15 日去世。
阿尔伯特·亚历山大是为什么今天每一间现代重症监护室都按千克计储备抗生素的原因。他证明了这个分子有效。唯一失败的，是规模。
一颗哈密瓜上的霉
弗洛里团队需要工业级生产。英国制药业那时正忙着造芥子气解毒剂。所以 1941 年 7 月，弗洛里飞到了美国伊利诺伊州的皮奥里亚（Peoria），那里有美国农业部专门做工业发酵的实验室。
皮奥里亚团队试了世界各地数千株青霉菌。胜出者来自一颗发霉的哈密瓜，是一位叫玛丽·亨特（Mary Hunt，同事们叫她「霉菌玛丽」）的实验室助手在皮奥里亚集市上挑回来的。那一株——NRRL 1951——的青霉素产量是弗莱明原始菌株的 100 倍以上。
今天全世界每一片青霉素药片、每一粒胶囊、每一袋静脉输液，都源自玛丽·亨特因为长得不开胃而买下的那颗水果上的霉。
到了 1944 年 6 月 6 日 D-Day，盟军月产量已达 230 万剂。仅诺曼底海滩上挽救的生命数，估计就以万计。战争结束时，每一所盟军野战医院都有青霉素，德国医院没有。
赢下那场战争的分子，几乎没有别的能与它相比。
它如何杀菌
细菌看上去脆弱——单个细胞、没有骨架、悬在液体中——但它们其实并不脆弱。它们外面裹着一层叫肽聚糖（peptidoglycan）的钢丝网状结构，是一种强韧的聚合物。肽聚糖是阻止它们因自身内部压力（高到足以充起一颗足球）而炸开的东西。
合成肽聚糖需要一种酶叫做 DD-转肽酶（DD-transpeptidase）。这个酶交联整张网，每几纳米就把短肽链缝起来。没有它，墙就松散，细胞就炸。
青霉素真正起作用的部分是一个叫做 β-内酰胺环（β-lactam）的四元环。它的形状几乎和 DD-转肽酶平常从细胞上抓来交联用的天然底物一模一样。
当青霉素漂过来，酶就把它抓住了。但是一旦酶的活性位点抓上 β-内酰胺，这个环就断开，并和酶的丝氨酸残基形成共价键。这个酶永久失活了——它再也松不开。
一个准备分裂的细菌没有可用的交联酶。新长出的墙是软的。它吸水、肿胀、爆裂。
我们没有肽聚糖。我们没有 β-内酰胺的靶点。青霉素从我们身体里穿过，什么都不做。从副作用角度看，它几乎是理想药物：对细菌剧毒，对我们几乎看不见。
例外是过敏反应。约 1% 的人会对 β-内酰胺环本身产生抗体；其中少数人反应严重。但除此之外，这个分子的药理学接近魔法。
我们正在输的军备竞赛
细菌会进化。
它们进化出来最常见的防御就是 β-内酰胺酶（β-lactamase）——一种能在 β-内酰胺与 DD-转肽酶反应前，先把环切开的酶。耐青霉素的金黄色葡萄球菌，在广泛人用四年之内就已经被报告。到 1960 年，医院已经在应付青霉素动不了的菌株。
应对方式是化学：改造分子。甲氧西林（methicillin，1959 年）是一种耐 β-内酰胺酶的青霉素。细菌的回应是 MRSA——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。万古霉素管用，直到 VRSA——耐万古霉素金葡——在 2002 年出现。碳青霉烯管用，直到耐碳青霉烯肠杆菌（CRE，死亡率接近 50%）成了一些医院的家常便饭。
每个新抗生素类别，平均给我们买来约十年时间，然后耐药性就扩散开来。新类别的研发管线自 1980 年代以来基本是空的，因为抗生素对制药公司不是好生意——用一阵子就完，耐药一来市场就死。
这就是为什么世卫组织、CDC，和地球上每一家传染病机构，现在都把抗微生物耐药性列在全球健康威胁榜首。我们正在慢慢输掉这场弗洛里 1941 年发起的化学战争。
一个几乎没人统计的数字
青霉素之前：链球菌咽炎能杀死一个孩子。膝盖擦伤能杀死一个农夫。住院肺炎死亡率约 30%。分娩孕产妇死亡率约 1%，主要死因是感染。开放性骨折意味着 25% 的几率死于败血症。
青霉素之后：这些数字——在一代人之内——降到接近零。
如果要从历史上挑出一项对人类寿命延长贡献最大的发现，你会在卫生设施、疫苗、抗生素之间选。每一项各为 20 世纪全球预期寿命贡献了约 10 年。青霉素一项就占了其中的几年。
问题是，寿命增长不会以一张往上走的图体现。它体现为一桩本来该发生却没发生的死亡。你那位 19 岁第一次得阑尾炎熬过来的祖母。你那位 1947 年手上划个口子没有死掉的舅公。数字很大，但每一个个体的故事都是隐形的。
青霉素最定义性的特点是：你几乎一定有至少一位祖先因它而活下来。你只是不知道是哪一位。
1945
1945 年 12 月，弗莱明、弗洛里、钱恩共同获得诺贝尔生理学或医学奖。弗莱明在获奖演讲里做出了一个事后看精确得吓人的预言：
「也许会有那么一天，青霉素可以在任何商店里买到。那时就有这样的危险：无知者很容易给自己用得不够，让他的微生物暴露在非致死剂量的药物面前，从而让它们变得耐药。」
他说的是我们。八十年后，那种耐药性如今已是全球每年约 130 万死亡可量化的原因。
那个分子还能用。我们只是越来越没办法让它有足够时间做完自己的工作。
青霉素 G 分子在分子图库有自己的 3D 页面——可旋转、可看见那个像钥匙一样打开 DD-转肽酶的四元 β-内酰胺环、可下载结构文件。它也有一支专属弹跳壁纸。