胰岛素：以一美元卖出的专利
1922 年之前，一个 1 型糖尿病患儿的预期寿命以月计算。1922 年之后，这条生命延长了 60 年。发现这个分子的是一位从未跑过实验室的外科医生——而它的专利以一美元卖出。
一个等于死刑的诊断
1920 年，如果你的六岁孩子回家时口渴异常、夜夜尿床、不管吃多少都消瘦、陷入意识混乱的疲倦，你就把孩子送到医院。医生闻一闻她的呼吸，不用验血就能下诊断：1 型糖尿病。她的呼吸里有丙酮味，因为她的细胞无法利用糖，在以失控的速度燃烧脂肪，把血液里灌满酮体。
标准治疗是艾伦饥饿疗法。医生会把孩子放到每天约 450 卡的饮食上，度过她短暂的余生。完美配合，这能延长 12 到 36 个月。孩子会变成皮包骨，虚弱无力。她会慢慢死去，要么死于饥饿，要么死于糖尿病酮症酸中毒，哪个先来都行。
没有别的选项。医生从 1889 年就知道，胰腺里有什么东西——一只狗的胰腺切掉，狗就得糖尿病——在控制血糖。他们就是分离不出来。
很多人试过。注射进糖尿病患者体内的胰腺提取物有时短暂起效，然后引起剧烈反应。那个活性物质显然被胰腺自己分泌的消化酶破坏了。提取一次次失败。
一个没做过实验室的外科医生
弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）1920 年 10 月时，是安大略省伦敦市的一位 29 岁外科医生。他从多伦多医学院毕业后开的私人诊所经营惨淡。他在西安大略大学接了个兼职讲师岗位来付房租。
在准备一次关于胰腺的讲座时，班廷读到一篇论文：一名死于胰管结石的男子，胰管堵塞多年，产消化酶的腺泡组织已经萎缩，但产激素的胰岛细胞群——朗格汉斯岛（islets of Langerhans）——还完整。当晚他在笔记本上写下一个想法：
把狗的胰管结扎。等 6 到 8 周让消化组织萎缩。然后提取胰岛残留部分。看是否能缓解糖尿病狗的糖尿。
他从没做过研究实验。他没有实验室。他去找了多伦多大学生理学教授约翰·麦克劳德（John Macleod）。麦克劳德将信将疑，但同意在他出门去苏格兰度暑假之前，给班廷 8 周实验室时间、10 只狗、1 名研究生——查尔斯·贝斯特（Charles Best）。
1921 年那个夏天，在麦克劳德的地下室实验室里，班廷和贝斯特做出了一种胰腺提取物。注射进糖尿病狗体内，狗的血糖下降。短短几周内他们就拿到了。那些因切除胰腺而濒死的狗，从笼子里走了出来。
麦克劳德从苏格兰回来，把它当成偶然结果不屑一顾。据所有人说，班廷差点揍了他。麦克劳德随后亲自做实验，被说服，把整个实验室重新围绕胰岛素提取来组织。
一个叫伦纳德·汤普森的男孩
第一次人体试验对象是伦纳德·汤普森（Leonard Thompson），13 岁，体重 65 磅，在多伦多总医院因酮症酸中毒陷入昏迷。预期他几天内就会死去。
1922 年 1 月 11 日，他接受了 7.5 mL 胰腺提取物注射。他有轻微过敏反应。血糖只下降了一点。
团队——此时已包括加入帮助纯化提取物的生化学家詹姆斯·科利普（James Collip）——回到实验室。科利普通宵工作，一个又一个周末，精炼提取流程。1922 年 1 月 23 日，汤普森接受了第二剂、更纯的提取物。
数小时内他的血糖恢复正常。糖尿消失。他恢复意识。他吃饭。他起床。他回家。他又活了 13 年（1935 年死于肺炎，他的糖尿病始终在控制中）。
消息传开。北美各儿科病房里濒死的孩子开始接受这种新物质。家长在医学期刊上写下他们看着昏迷垂死的孩子坐起来、要东西吃的经历。一位护士描述过：整个病房的孩子，随着剂量起效，几乎同时从糖尿病昏迷中醒来——这一事件在医学史上没有平行案例。
那张专利
多伦多大学 1923 年为胰岛素申请了专利。麦克劳德和班廷是共同发明人；贝斯特和科利普后来加入。
班廷最初拒绝在申请书上签名。他强烈认为一位医生从能救命的发现中牟利，在伦理上就是错的。校方说服他：校方持有专利反而能阻止私人剥削——任何人都可以在受控条件下获得授权。班廷只在能以一加币把自己的份额卖给校方之后才同意。
那句被无数次引用、但归属说法有争议的原话，大致是：「胰岛素属于全世界，不属于我。」
多伦多大学随即把胰岛素生产许可给了美国的礼来公司（Eli Lilly）和英国的 Allen and Hanburys——都是非排他、低额版税的方式。1923 年胰岛素进入量产。1924 年它出现在了全世界的药房。
班廷和麦克劳德获得 1923 年诺贝尔奖——史上最快授予一项发现的诺贝尔（研究还不到两年）。班廷对麦克劳德分享奖项极为愤怒——他认为应该分给贝斯特而不是麦克劳德——以至于他原则上把自己那一半奖金分给了贝斯特。麦克劳德也把自己那一半分给了科利普。
这个分子实际在做什么
胰岛素是一种小蛋白——51 个氨基酸构成两条链，由二硫键连在一起。按蛋白质标准，它非常小。但分子式（C₂₅₇H₃₈₃N₆₅O₇₇S₆）比这个图书馆里所有其他分子加起来都大。
它由朗格汉斯岛的β 细胞分泌——每当餐后血糖升高时分泌。它绑定到肌肉、脂肪、肝脏细胞表面的胰岛素受体。受体一旦结合，启动下游信号级联，最终效果是把 GLUT4 葡萄糖转运蛋白插入细胞膜。葡萄糖从血液涌入细胞。血糖在数小时内回到基线。
1 型糖尿病里，患者的免疫系统已经摧毁了自己的 β 细胞。没有胰岛素。不注射，葡萄糖就无法进入细胞。细胞在富含葡萄糖的血液里饿死。身体的反应是以失控速度燃烧脂肪，产生酮体，引起酸中毒、昏迷、死亡。
2 型糖尿病里，β 细胞仍产胰岛素，但受体变得耐受。同样的外源胰岛素可以补充——最终代替——身体无法有效利用的那部分。
1922 年之前，两种情况都是数月到数年内的死刑。1922 年之后，两种都变成可管理的慢性病。
一美元等于多少条命
正因胰岛素的历史是这样，它的现代价格故事才尤其令人愤怒。多伦多大学把专利以一美元卖出，正是为了保证可及性。生产工艺已相当成熟；一支胰岛素的生产成本约 5 至 10 美元。
到 2020 年，美国一名典型 1 型糖尿病患者一个月用类似物胰岛素的花费约 300 美元。人们在按剂量节省用药。人们死去。有过记录在案的年轻美国人因为延长一支胰岛素的使用时间、漏掉剂量，而死于糖尿病酮症酸中毒。
2023 年，在持续的公众和政治压力下，礼来、诺和诺德、赛诺菲（全球三大胰岛素生产商）宣布了美国市场上的大幅降价和价格上限。《通胀削减法案》将医保胰岛素自付额封顶在每月 35 美元。这些变化真的有帮助，但来得离班廷以一美元出售他那份专利、正是为了防止这个结局，已过了整整一个世纪。
今天出生的 1 型糖尿病患儿，可以预期过完整正常的一生。她会注射或泵胰岛素 60 到 70 年。她会在每餐数碳水化合物、扎手指或戴动态血糖仪、和保险公司周旋、保住有医保福利的工作、出门永远带备用药品。但她会活下来。她生活的大部分会和别人一样。她会恋爱、育儿、退休，慢慢地死于别的什么病。
这在 1920 年是不可想象的。它之所以可能，是因为一位 29 岁的外科医生，毫无研究经验，读到一篇关于胰管堵塞的论文，在 10 月一个凌晨 2 点把一个想法写进了笔记本。
关于查尔斯·贝斯特的脚注
查尔斯·贝斯特发现胰岛素时是个 22 岁的本科生。那个夏天麦克劳德一分钱没付他；他和另一位学生分一份研究生津贴。当诺贝尔奖只授予班廷和麦克劳德时，贝斯特变成了一行脚注。
班廷的反应，正是大多数人会有的反应。他拒绝出席诺贝尔颁奖典礼以示抗议。他和麦克劳德私交从此再无温度。他余生都把奖金分给贝斯特。
贝斯特后来掌管了多伦多大学的「班廷与贝斯特医学研究系」，正是胰岛素被发现的那个实验室。他一生致力于让发现归属被正确记录。大部分荣誉是在他身后到来的。
班廷 1941 年死于一场飞机失事，当时他正前往英国为二战做航空医学研究工作。他 49 岁。他至死不知道，自己在一个借来的地下室里花了一个夏天分离出的那个分子，一个世纪后，正让全世界 800 万人活着。
胰岛素分子在分子图库有自己的 3D 页面——可旋转、可看到那条把糖尿病从死刑变成慢性病的「二硫键双链」蛋白质、可下载结构文件。它也有一支专属弹跳壁纸。