吗啡：梦之神

一位 20 岁的药房学徒

1803 年，一位叫 弗里德里希·泽尔图纳（Friedrich Sertürner）的德国药剂师学徒——20 岁，没有受过科学训练，在帕德博恩（Paderborn）的一家药房工作——开始试图弄清楚：鸦片里到底有什么。

鸦片入药已至少 5000 年。苏美尔泥板叫罂粟为 hul gil，「快乐植物」。埃及医生开过它。希腊医生用它治疼痛、咳嗽、腹泻。到泽尔图纳的时代，每位欧洲医生都随身携带鸦片酊——鸦片酊（laudanum）——并自由开方。人们喝它治头疼、治痛经、给婴儿安静下来。

但没人知道鸦片众多化合物里到底是哪个在起作用。剂量根本无法标准化。同样的「十滴鸦片酊」对某个病人毫无作用，对另一个能要命。泽尔图纳的问题很直接：活性物质到底是什么？

1803 年的植物化合物化学，基本是未被探索的。泽尔图纳没有训练、没有经费、没有导师。他只有一张药房工作台和一种异常的耐心。经过数年粗糙的提取——鸦片水煮、用氨水处理、过滤、重结晶——他分离出一种白色结晶物质，他叫它 principium somniferum，「催眠原理」。

这是人类从植物里分离出的第一个纯生物碱。在泽尔图纳之前，每一种「药」都是粗糙的植物提取物，活性成分未知。在泽尔图纳之后，化学才能开始去识别什么具体在做什么。

他先在自己身上试，然后 1805 年在三位年轻朋友身上试。剂量比他想要的高得多；三人差点死了。他还是把结果发表了。最终，法国化学家 Joseph Louis Gay-Lussac 根据希腊神话提了一个更好的名字：morphine，以梦神 Morpheus 为名。

这位 20 岁的药房学徒，给现代制药业递上了它的起始分子。

这一个发现引发的浪潮

19 世纪因此直接成为生物碱的时代。短短几十年内，化学家们从金鸡纳树皮里拉出了奎宁（1820 年）、从咖啡里拉出了咖啡因（1819 年，Runge）、从烟草里拉出了尼古丁（1828 年）、从颠茄里拉出了阿托品（1833 年）、从鸦片里拉出了可待因（1832 年）、从古柯里拉出了可卡因（1860 年）。每一个都沿用泽尔图纳的方法。

每一个生物碱，在它的时代，都是一场革命。纯咖啡因让咖啡的剂量可控。纯奎宁让疟疾可治。纯可卡因成了第一种有效的局麻药。纯吗啡成了第一种剂量可标准化的镇痛药；人类历史上第一次，一位医生能给患者精确一克的止痛，并知道接下来会发生什么。

到 1850 年代，皮下注射针已经在爱丁堡被 Alexander Wood 发明出来。（流传已久的说法是 Wood 的妻子是首位静脉吗啡成瘾者并死于过量——这其实是讹传：她比丈夫晚去世十年。）抛开那些个人传说，纯吗啡 + 静脉注射的组合是一项当时没人计算过后果的新技术。

1860 年代的美国南北战争把吗啡用在了约 40 万联邦军与南军伤员身上。数万人带着成瘾回家。这种状况被称作士兵病（soldiers’ disease）。这是现代军队第一次制造出自己的鸦片类流行病。

它在 2 分钟内做什么

吗啡（C₁₇H₁₉NO₃）按药物标准是小分子——17 个碳，带着所有天然阿片类共享的那个菲环骨架。它的三维形状几乎完美地嵌入你脑和脊髓里一种叫做 μ 阿片受体（mu-opioid receptor）的蛋白质。

μ 受体之所以在你身上存在，是因为你的身体自己也产阿片：内啡肽（运动、性、分娩、受伤时释放）和脑啡肽（应激和疼痛时释放）。这些是你神经系统用来调低疼痛信号的短肽链。当你「揉揉就好」或「走走就好」，你就是在激活内啡肽释放。

吗啡以比你的天然配体更高的亲和力绑定这些受体。它一旦绑上，三件事很快发生。第一，从你身体上行到脑的疼痛信号在脊髓被阻断——这些信息字面意义上传不上去了。第二，疼痛的情绪成分——你边缘系统额外加上去的痛苦那一层——被静音；用过吗啡的病人常常报告「痛还在，但我不在乎了」。第三，大脑的快乐回路（同一条腹侧被盖区多巴胺通路，也是成瘾涉及的那条）被激活。多数人体验这是一种深沉、温暖的平静。

止痛效果是深刻的。欣快感是危险的。这个组合，视情境而定，要么是奇迹，要么是陷阱。

关于疼痛第二个故事的注脚

疼痛，从神经生物学角度看，是两套系统。第一是感觉-辨别系统：从你组织上行到脑、告诉你哪里痛、有多痛、什么种类的痛的神经信号。第二是情感-动机系统：让你烦扰、并驱使你去回避的那部分疼痛。

吗啡，以及所有 μ 激动剂，钝化第二系统远比第一系统更多。这就是那句让每一场缓和医疗对话挥之不去的患者原话的分子基础：*「我还在痛，但我不在乎了。」*海马体知道组织在受损。前扣带回不再在乎。

这就是为什么吗啡，在泽尔图纳之后两百年，仍是癌痛、术后疼痛、临终关怀的金标准。人类合成出的任何东西，都没法匹配它在镇痛、镇静、情绪缓冲上的特定组合。

拜耳那一面

一次小小的化学修饰——把吗啡的两个羟基都乙酰化——产生了一种衍生物，穿过血脑屏障的速度比吗啡本身快 2 到 4 倍。在脑里，酯酶把它水解回（先单乙酰化、然后）普通吗啡。效果是同样的最终剂量、更快更猛的起效。

那个化合物叫双乙酰吗啡（diacetylmorphine）。拜耳 1898 年商业化时的商品名：Heroin（海洛因）。这个名字本意是唤起 heroisch——英雄的、勇敢的——并最初被作为「无成瘾性的止咳药」和「吗啡成瘾的治疗药物」推广。它在药店里非处方销售。阿司匹林和海洛因当年并列在拜耳价目表的同一栏里。

「海洛因比吗啡更——而非更少——容易成瘾」这件事被发现，花了大约十年。拜耳 1913 年停产。美国 1924 年管制。损害已经造成——一代用户已被制造出来，供应链已从药店转入了有组织犯罪手里，从此再没回头。

这就是这个分子的定义性模式：每一次尝试做「更安全」的阿片，要么失败（羟考酮本应比吗啡更不成瘾；它没有），要么过于成功（芬太尼比吗啡强 50 至 100 倍，一封信封就能装下，如今驱动了大部分美国过量死亡）。

一年 8 万

美国正处于人类历史上最严重的药物过量流行病。美国每年药物过量总死亡数约 8 万；阿片类——几乎全部是泽尔图纳 1804 年那个分离物的合成后代——占其中绝大多数（按年份与统计口径，约 5.5 万到 8 万），芬太尼是最近几年增长的主因。作为对比：整场越战在十二年里杀死了约 5.8 万美国人。

分子层面的原因如今已被充分理解。阿片受体在长期刺激下下调，和多巴胺受体一样。使用者需要更多药才能达到同样效果（耐受）。一旦停用，被抑制的受体引发戒断——腹泻、呕吐、寒战、剧烈肌肉痛、自杀级的绝望——持续约一周，严重到几乎没人能在没有医疗支持的情况下戒掉。

真正管用的医疗支持方式——使用美沙酮或丁丙诺啡的 药物辅助治疗（medication-assisted treatment）——本身就是长效的 μ 受体激动剂。治疗用的是和致病同一类分子，按受控剂量、稳定时间表给予。这违反直觉，但结果数据明确：它把过量死亡减少约 60%，能让人们活得足够久去重建生活。问题在于，美国有阿片使用障碍的患者里能拿到这种治疗的不到 20%——主要因为监管限制和污名化。

泽尔图纳无法预见到这一切。他以为自己在提取一种安眠药。他发明的那个技术——把活性化合物从植物里分离出来——同时给了人类现代医学和现代成瘾。

第一位病人

吗啡缓解临终病人疼痛的效果比我们拥有的任何东西都好。几乎每一位读到这里的人，一生中某个时刻都会有一位亲人在死去——而缓解那位亲人疼痛的过程会用到吗啡，或它的近亲。临终关怀里给的剂量谨慎但慷慨；目标是舒适，不是避免依赖（一位垂死的患者在任何有意义的意义上都不会「上瘾」）。

有一个医学专门词描述吗啡最擅长治疗的那种疼痛：总痛（total pain）。由现代临终关怀运动的创始人 Cicely Saunders 女爵创造的这个词，指的是物理疼痛+心理痛苦+精神挣扎+社交孤立合在一起的那种痛苦。吗啡缓解全部四个组成部分，不只是第一个。这就是这个分子最真实的一面。

两百二十年前，一位 20 岁的药剂师学徒分离出一个化合物。今天，它既每年杀死 8 万美国人，又在全世界每一位癌症患者最后几个小时握住他们的手。在它之前、在它之后，没有任何分子能把如此巨大范围的人类善与恶，捆绑在如此不可分割的一束里。

那就是一位认真的、未受训练的药剂师，独自在威斯特法伦的鸦片、氨水、重结晶皿之间工作两个世纪前，看着自己终于做出的那些白色结晶——并以梦神之名命名它们——的遗产。

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吗啡分子在分子图库有自己的 3D 页面——可旋转、可看到那个嵌进 μ 阿片受体的菲环骨架、可下载结构文件。它也有一支专属弹跳壁纸。