青蒿素：四世纪的一行字
1969 年，一位叫屠呦呦的中国药理学家被交给了一道几乎不可能的题：找到一种治疗疟疾的新药。她读了一本 1600 年前的医书，做了一项基于化学的修改，然后每年大约救了一百万条命。
一场需要化学答案的战争
1967 年，中国政府收到一封来自胡志明的特殊请求：北越士兵死于疟疾的速度，比死于美军子弹还快。当时的标准抗疟药——氯喹——已经失效。引起恶性疟疾的疟原虫 Plasmodium falciparum 在过去二十年广泛使用氯喹的过程中进化出了耐药性。
毛泽东启动了523 项目——以批准日期（5 月 23 日）命名。这是一项秘密的全国性工程，目标是找到新的抗疟药。中国 60 家机构的约 500 名科学家被分配到这个项目。
到 1969 年，两年过去，项目已筛选了超过 24 万种化合物。没有一种管用。
1969 年 1 月，项目领导层把天然产物分支的责任转交给一位北京中医研究院 39 岁的研究员——屠呦呦。她没有博士学位（中国的高等教育系统已被文革打乱）。她没有海外留学经历。她的背景是同时学过现代药理学和古典中医草药学。
她被交付了一条指令：从草药典籍里找到一个有效的。
一个传统线索
屠的团队系统性地翻查了中国医书——大约 2000 个传统治疗「热病」或「间日热」的方子。她们在感染疟疾的小鼠上筛选了 380 多种植物提取物。多数完全无效。少数微弱有效。没有一个是清晰的赢家。
其中一种偶尔显出活性闪光的提取物，来自一种植物——青蒿（Artemisia annua，黄花蒿）。青蒿热水提取物有时能把寄生虫数量降低 60% 或 70%，有时又什么都不做。这种不一致让人发狂。团队差点放弃了它。
1971 年，屠回到原始文献。在 4 世纪道教医师与炼丹家葛洪写的《肘后备急方》里，她找到一行关于治疟的指示：
「青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。」
没有煎煮。葛洪指定的是冷水浸渍。
屠立刻明白。活性化合物大概会被高温破坏。把煎煮换成低温乙醚提取，1971 年 10 月，团队重新分离出了活性物质。
新提取物在小鼠身上杀死 100% 的疟原虫。在猴子身上，同样结果。团队拿到的，是其他每一次提取都漏掉的东西。
活性化合物是个小分子，C₁₅H₂₂O₅，带有一个不寻常的结构特征：一个分子内过氧桥（两个氧原子通过共价键连接在环系上）。团队中文起名青蒿素（字面意思「青蒿之精华」），后来英文名为 artemisinin。
一次有人需要它的临床试验
到 1972 年，团队拿到了纯青蒿素和长长的动物数据。但 523 项目没有符合现代标准的人体试验基础设施。屠和两位同事自愿先服用，检测毒性。他们没有生病。
1972 年 8 月，海南，第一批人体疟疾患者接受了纯青蒿素。**21 名感染 P. vivax 或氯喹耐药 P. falciparum 的患者。21 例快速恢复。**24 小时内退烧。48 小时内寄生虫数降至零。无严重副作用。
这就是那个时刻。一条 4 世纪的一行字线索，经 1970 年代中国药理学跑通，产出了一种真正起作用的药。
这项工作在 1970 到 80 年代的中文科学期刊上陆续发表。由于文革时期中国的政治隔绝，西方世界几乎完全不知情。WHO 直到 1990 年代后期才认真评估青蒿素。2002 年青蒿素被加入 WHO 基本药物清单。第一批基于青蒿素的联合疗法（ACT）在 2005 年前后成为全球疟疾治疗的标准。
2015 年，屠呦呦——84 岁——获得诺贝尔生理学或医学奖。她是首位获得任何科学诺贝尔奖的中华人民共和国本土科学家。她也是少数几位没有博士学位的诺贝尔得主之一。
她把奖金捐给了中国药理学研究，并基本不接受媒体采访。
过氧桥做的事
青蒿素的杀虫机制，在抗疟药里独一无二。这个植物源分子含有一个过氧桥（endoperoxide bridge）——两个氧原子直接键合在一起，嵌在分子的三维骨架里。这是极不寻常的结构元素；几乎没有别的天然产物有它。
当青蒿素进入一颗被疟原虫寄生的红细胞，疟原虫正忙着消化血红蛋白。血红蛋白里含铁（在血红素基团里）。消化释放出的游离铁与青蒿素的过氧桥反应——铁的电子切断 O–O 键，产生一个高活性的、以碳为中心的自由基。
这个自由基随即不分青红皂白地攻击疟原虫必需的蛋白质和膜结构，几分钟内杀死寄生虫。
关键是：哺乳动物细胞并不产生同样的高铁环境。你的红细胞不会以疟原虫那样的速率释放游离铁。青蒿素的作用，是只在被疟原虫积极活跃的细胞的化学环境中才被引爆的、对寄生虫定向的化学炸弹。
这也是为什么青蒿素到目前为止抗药性发展得这么慢：机制如此简单又如此不挑剔，以至于疟原虫要抵抗它，得进化出根本不同的代谢。东南亚已出现耐药，是严重的关注点，但与氯喹相比——氯喹在 20 年内就失效——青蒿素已经撑了 50 年。
救下的命
疟疾在全球杀人数仅次于结核病，是排名第二的传染病杀手。死的大多是撒哈拉以南非洲 5 岁以下的儿童。1990 年代，在 ACT 成为标准之前，疟疾每年杀死约 90 万儿童，加上无法统计的成年人。
2000 年代中期 WHO 推广 ACT 之后，全球疟疾死亡数减少约一半。《世界疟疾报告》估计基于青蒿素的疗法每年挽救 100 万到 150 万条命。这其中几乎全是本会死于脑型疟疾的儿童。
每年 150 万条命的数字意味着：青蒿素，按死亡率计算，是21 世纪最重要的药物。它每年带来的善多于任何抗生素、任何抗病毒药、任何抗癌药。它也是全球卫生药物清单里最便宜的药物之一。
治疗一名疟疾儿童的一个完整 ACT 疗程，成本约 1 至 2 美元。
关于传统医学的一则脚注
青蒿素的历史有时被用来论证传统医学整体上是有效的——「看，中国草药典里包含真正的药物，只是需要正确提取。」
屠呦呦的工作论证的是更具体的东西。她读了 2000 个传统方子。绝大多数在现代检测中没有效果。其中一个含有真药——被错误的制法掩盖——只有具备化学水平、能识别出「冷水浸泡」暗示「活性化合物对热敏感」的人才能恢复它。
教训不是「传统医学有效」。教训是：传统医学偶尔（在没有理论理解的情况下、偶然地）编码了经验信号，而这种信号在它存在时，只能被同时精通传统与现代化学的人提取出来。屠两样都精通。绝大多数传统药方在一个世纪的认真搜索之后并没有产出青蒿素的对等物。但青蒿素是真实的，它确实藏在一份 1600 年前的文本里。
这是对继承医学知识「既要谦逊，也要严格检验」这两件事最有力的一例论证。
一条四世纪的句子，在 2027 年
葛洪手稿里那一行——「青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之」——如今刻在宁波屠呦呦研究中心的纪念墙上，挨着它催生出的那个分子的结构式。
一行古文，被一位道教医师在 4 世纪——当罗马帝国正在世界的另一端崩溃时——写下，在 21 世纪每年救下数十万条命。
人类历史上累计杀死人最多的那种疾病，它的治疗方法，就明明白白地放在那里一千六百年，直到具备正确知识组合的人来读了那段文字。
青蒿素分子在分子图库有自己的 3D 页面——可旋转、可看到那个让它成为「对寄生虫定向自由基炸弹」的独特过氧桥、可下载结构文件。它也有一支专属弹跳壁纸。